Наука и жизнь
Биофизики из МФТИ исследовали работу лекарств против астмы на молекулярном уровне
Сегодня от МФТИ релиз по научной статье, вышедшей вчера вечером в престижном научном журнале Science Advances. Ученые провели сложнейшие исследования взаимодействия мембранного белка с лекарством от астмы. Лишь нескольким лабораториям мира удалось реализовать проект такого уровня, поэтому группа ученых с Физтеха очень рада, что и российская лаборатория из МФТИ смогла оказаться в их числе.В дополнение к релизу мы сняли видео с первыми авторами работы.
Рисунок. Участки CysLT1 (оранжевый), отвечающие за активацию рецептора, в сравнении с другими GPCR. Источник: Luginina et al., Science Advances
Научная группа сотрудников Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в коллаборации с учеными из США, Канады, Франции и Германии определила пространственную структуру CysLT1 рецептора. Работа опубликована в журнале Science Advances.
Рецепторы, сопряженные с G-белком, называемые сокращенно GPCR, от английского G-protein-coupled receptors, — это белковые молекулярные машины, встроенные в мембрану (внешнюю оболочку) клетки. CysLT1 является одним из таких рецепторов. Каждый GPCR специфично ловит сигнал извне и ретранслирует его внутрь клетки. Сигналы могут быть крайне разнообразными: от фотонов света до молекул жира, небольших белков или фрагментов ДНК. Внутри клетки эффект, вызываемый рецептором, также может приводить к различным последствиям: от деления или перемещения клетки до ее гибели. Ясное дело, такое «клеточное общение» — ключевой этап в функционировании нашего организма, и неудивительно, что во всех процессах нашего тела так или иначе задействованы GPCR. Поэтому ученым интересно понять, во-первых, как устроены эти биологические машины, а во-вторых, как можно на них повлиять, ведь около 40% существующих на сегодняшний день лекарств действуют именно на эту группу белков. Для этого на помощь приходит структурная биология.
Структурная биология — сложный синтез разных направлений физики и биологии: генной инженерии, получения белка в искусственных условиях, очистки белка и его кристаллизации. Дальше вступает физика. Ученые просвечивают кристаллы мощным рентгеновским излучением и на выходе получают дифракционную картину. Математическая обработка полученной информации позволяет с точностью до нескольких ангстрем узнать, как расположены атомы в молекуле закристаллизованного белка. Для этого нужны действительно мощные источники рентгена: синхротроны или более новая для структурных биологов технология — лазеры на свободных электронах. В обоих случаях электроны разгоняются до околосветовых скоростей, а затем в синхротроне движутся по искривленной, близкой к круговой, траектории, а в лазере на свободных электронах — проходят длинный участок противоположно направленных магнитов, ондулятор. Синхротроны применялись в структурной биологии начиная с 1970-х, а лазеры на свободных электронах в белковой кристаллографии — относительно недавно, начиная с 2010-х, и уже подарили научному сообществу несколько сотен структур, благодаря своему сверхмощному излучению и возможности получать дифракционные данные с кристаллов размером около 1 микрометра.
В данной работе сотрудники лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ исследовали рецептор CysLT1. Этот GPCR участвует в воспалительных процессах и играет важную роль в развитии аллергических заболеваний, в том числе астмы, от которой сейчас страдает около 10% населения планеты. Группе биофизиков с Физтеха удалось получить детальную 3D-структуру рецептора с двумя лекарствами, прописываемыми от астмы, аллергического ринита и крапивницы, — зафирлукастом и пранлукастом. Кристаллы с пранлукастом получились относительно крупными, 0,3 мм в длину, и были исследованы на французском синхротроне ESRF в Гренобле, а кристаллы с зафирлукастом могли дорасти лишь до нескольких микрометров, и были исследованы в Калифорнии, на Стэндфордском лазере на свободных электронах (LCLS). Канадские коллеги помогли исследовать передачу сигнала нашим рецептором.
«Эти структуры, ставшие для нас родными, несомненно уникальны. Механизм работы CysLT1 рецептора вносит свои коррективы в понимание функционирования белков семейства GPCR, а определение области связывания лекарств, зафирлукаста и пранлукаста, послужит подспорьем для дальнейших усовершенствований препаратов от астмы: увеличения их эффективности и снижения побочных эффектов», — прокомментировала Александра Лугинина, один из авторов работы, научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
ВИДЕО: Свою работу комментируют первые аторы исследования Александра Лугинина и Анастасия Гусач.
Рецепторы, сопряженные с G-белком, — крайне трудные объекты для структурных исследований, и лишь нескольким лабораториям мира удалось реализовать проект такого уровня, поэтому группа ученых с Физтеха очень рада, что и российская лаборатория из МФТИ смогла оказаться в их числе.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда и Российского фонда фундаментальных исследований.
Пресс-служба МФТИ
В МФТИ разработан быстрый способ поиска новых антибиотиков
Иллюстрация. Дизайнер — Елена Хавина, пресс-служба МФТИ
Сегодня релиз от МФТИ по новый способ поиска лекарств. Ученые нашли перспективные новые малые лекарственные молекулы с применением передовых методов хемо- и биоинформатики. Перебрав 125 тысяч молекул, группа исследователей нашла те, которые обладают антибактериальной активностью.
Российские ученые выявили новый перспективный класс антибиотиков. Изучив более 125 тысяч молекул, группа исследователей показала, что производные 2-пиразол-1-ил-тиазолов обладают антибактериальной активностью. Одно из найденных веществ не проявляет цитотоксического эффекта и может быть использовано в качестве прототипа для дальнейшего изучения. Работа опубликована в The Journal of Antibiotics.
Ученые из МФТИ смоделировали поведение смазки под давлением
Сегодня релиз от МФТИ про моделирование поведения смазки в двигателях самолетов при экстремальной нагрузке в 10 тысяч атмосфер. Надеемся работа физтехов сделает перелеты более безопасными.
Ученые получили фундаментальные данные о 90 соединениях серебра
Иллюстрация. «Серебро». Дизайнер: @tsarcyanide, пресс-служба МФТИ
Сегодня релиз от МФТИ про химию серебра. Ученые получили неизвестные ранее фундаментальные данные о 90 соединениях серебра. Учитывая, что соединения серебра широко применяются в разных сферах нашей жизни — с их помощью можно обеззараживать воду и раны, делать фотографии или заставлять облака пролиться дождем в нужное время в нужном месте, — полученные данные будут иметь большое значение для практического применения.
more_horiz Читать полностью
Найден механизм высокотемпературной сверхпроводимости
Фото: Hi-News.ru
В ведущем журнале по сверхпроводимости Physica C: Superconductivity and its applications опубликована работа российского физика Виктора Лахно из Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, рассматривающая симметричные биполяроны как основу высокотемпературной сверхпроводимости. Предложенная теория хорошо объясняет последние эксперименты, в которых сверхпроводимость почти комнатной температуры была достигнута в гидриде лантана LaH10 при сверхвысоком давлении.
Не только soft, но и hard: ученые выложили в открытый доступ решение для многопараметрической оптокардиографии
Иллюстрация. «Аритмия». Дизайнер: @tsarcyanide, пресс-служба МФТИ
Добрый день, коллеги!
Сегодня релиз от Московского физико технического института (МФТИ) про прибор для изучения работы сердца, который можно напечатать на 3D-принтере. Разработчики выложили в открытый доступ и чертежы и программы для обработки результатов. Данное решение позволяет в разы сократить расходы на оборудование и делает исследования сердца более доступными для физиологов.
more_horiz Читать полностью
Белок FZD4 раскрыл свою структуру исследователям
Иллюстрация. Расшифровка белка FZD4. Дизайнер @Lion_on_helium, пресс-служба МФТИ
Расшифрован важный для эмбрионального развития белок
Добрый день, коллеги!
Сегодня релиз от МФТИ про расшифровку мембранного белка, играющего большую роль в эмбриональном развитии человека. Работа открывает перспективы разработки новых лекарств, которые ранее зашли в тупик. Статья опубликована в журнале Nature.
Расшифрован важный для эмбрионального развития белок
Международная группа исследователей, в которую входят учёные из МФТИ Пётр Попов и Всеволод Катрич, расшифровала структуру одного из важнейших рецепторных белков в организме. Работа проливает свет на эволюцию большой группы подобных рецепторов и открывает перспективы разработки новых лекарственных препаратов, которые ранее зашли в тупик. Статья опубликована в журнале Nature.
Фармакологическая мишень
Объектом интереса международной группы исследователей из Китая, США и России стал трансмембранный домен белка под названием FZD4. Эта молекула играет важную роль в эмбриональном развитии человека, а мутации в её гене связаны с несколькими наследственными заболеваниями.
FZD4 относится к группе рецепторов, ассоциированных с G-белком (GPCR-белки), а конкретнее — к классу F(Frizzled). Это сигнальные молекулы, которые пронизывают клеточную мембрану насквозь и путем изменения своей структуры передают информацию внутрь клетки. Исследование структуры таких белков является очень важной задачей для фармакологии, так как многие из них ассоциированы с различными заболеваниями, а знание структуры позволяет подобрать молекулу, которая потенциально будет обладать лекарственным действием.
Однако получение структур этих рецепторов сопряжено с большими методологическими трудностями. Для выявления расположения атомов методом рентгеновской кристаллографии белок необходимо кристаллизовать и поместить в рентгеновский аппарат. Все это предъявляет серьёзные требования к стабильности белка в процессе длительной пробоподготовки.
Обычно исследователи стабилизируют белки, соединяя их с лигандами — молекулами, связывающими различные участки белка. Лигандами могут быть как те вещества, с которыми белок взаимодействует в организме, так и лекарственные молекулы или специально синтезированные субстанции.
Точный расчёт
Исследователи выбрали для себя довольно сложную задачу. Белок FZD4 относится к GPCR-рецепторам класса F. До того была получена и расшифрована лишь одна структура данного класса — SMO-рецептор.
Чтобы достичь цели, учёным пришлось изменить некоторые аминокислоты в белковой последовательности для повышения стабильности укладки молекулы при пробоподготовке. Этого удалось добиться с использованием программного комплекса CompoMug, разработанного специалистами из МФТИ и Университета Южной Калифорнии.
Всеволод Катрич, визит-профессор МФТИ, рассказывает: «В организме человека насчитывается около 800 различных рецепторов, сопряжённых с G-белком. На сегодняшний день расшифрованы атомарные структуры около 50 рецепторов, большая часть которых относится к классу A. Благодаря нашему методу мы предсказали аминокислотные замены, которые повысили стабильность рецептора FZD4 из класса F, что способствовало получению второй структуры белка из этого класса» .
Пётр Попов, научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряжённых с G-белком, МФТИ, поясняет: «Рецепторы GPCR являются мишенью для примерно 30–40% лекарственных препаратов, поэтому структурные исследования этих белков имеют большую научную и прикладную значимость. С использованием машинного обучения мы создали вычислительный метод (CompoMug), который позволят предсказать, какие минимальные изменения можно внести в рецептор, чтобы улучшить его стабильность, тем самым способствуя кристаллизации и получению структуры» .
При помощи рентгеновской кристаллографии была получена точная структура трансмембранного участка рецептора. Оказалось, что она довольно сильно отличается от аналогичных у рецепторов, не относящихся к классу F. Ключевое отличие, обнаруженное исследователями, заключается в наличии между пронизывающими мембрану спиралями белка очень узкого и длинного гидрофильного кармана. В норме такой карман у белков этой группы есть, но он имеет совершенно другую форму. Именно на него обычно действуют лекарственные препараты к 7-доменным рецепторам других групп. Таким образом, работа учёных показала возможную причину неудач в разработке лекарств.
Получение столь точной структуры рецептора не только откроет дальнейшие перспективы теоретических исследований, но и позволит разработать препараты от связанных с белками Frizzled заболеваний.
Пресс-служба МФТИ
Гипотеза механической природы гравитации
Фундаментальный взгляд и прикладное применение.
Аннотация
В статье представлен весьма оригинальный взгляд на природу тяготения материи к центрам всех планет и звёзд. Автор обосновывает, что всемирного тяготения не существует. Для большинства людей это нонсенс. Однако он предлагает рассмотреть его гипотезу механической природы гравитации, которая, по его мнению, является следствием центробежных сил вращения материи в космической механике Вселенной. При этом автор говорит о возможности преобразования гравитации в полезную энергию посредством градостроительных технологий. Интересно, может ли это воплотиться в нашу жизнь?
Уважаемые читатели, позвольте представить вашему вниманию одну из моих работ, которая, как мне видится, может принести всеобщую пользу.
Учёные МФТИ сделали первые в мире биосенсоры из меди и оксида графена
Иллюстрация. Биосенсорные чипы из меди и оксида графена — это будущее многих технологий. Дизайнер: Lion_on_helium, пресс-служба МФТИ
Российские учёные из Московского физико-технического института разработали биосенсорные чипы беспрецедентно высокой чувствительности на основе меди вместо традиционного для таких устройств золота. Такая замена не только несколько снизит цену, но и существенно облегчит производство биосенсоров с технологической точки зрения. Результаты исследования представлены в журнале Langmuir, получившем название в честь американского химика Ирвинга Ленгмюра, который получил Нобелевскую премию по химии 1932 года «за открытия и исследования в области химии поверхностных явлений».
Астрофизики из МФТИ смоделировали марсианскую зиму
Добрый день, коллеги!
Сегодня релиз от МФТИ про моделирование изменений марсианской погоды в течении годового цикла. Рассчитанные показатели хорошо сходятся с наблюдениями с орбитальных зондов — лето на Марсе дождливое, а зима солнечная.
Иллюстрация. Погода на Марсе. Дизайнер: Lion_on_helium, пресс-служба МФТИ
Группа учёных из МФТИ совместно с немецкими и японскими коллегами численно смоделировала распределение водяного пара и льда в атмосфере Марса в течение года. При расчётах исследователи предположили, что, помимо относительно крупных частиц атмосферной пыли, на которых происходит конденсация пара, необходимо включить в рассмотрение более мелкие, незаметные для приборов частицы — это позволило получить более точную картину, которая лучше согласуется с результатами прямых измерений с орбитальных зондов. Статья опубликована в Journal of Geophysical Research: Planets.